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藏在寂靜森林中的藍色泉水
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普粒子疾病(Prion Disease)

旋即於1986年英國首先爆發疾病,畜養的牛隻搖搖晃晃站不穩,不能向前直走,好像 發狂似興奮異常,而且一旦發病必死無疑。往後包括貂、麋鹿等哺乳動物也同時發病,造 成貂之腦性病變TME(transmissible mink encephalophthy)、貓之傳染性腦病變(feline spongiform encephalophthy)、糜鹿之傳染性腦病變CWD(chronic wasting disease),獸醫開始研究羊搔症, 企圖找出臨床疾病及「神經元空泡」的原因,但仍不明其潛伏期為多久。將羊餵食或接種 感染的組織於健康的羊隻,而等待其發病,但數月之後,實驗仍宣告失敗,即使費盡心思 也無法追查出真相,後來才知道潛伏期長達1-2年,羊搔症才會傳到健康的羊,直接將感 染物接種到腦或脊髓,則潛伏期可縮短,經由其它週邊路線則較長[1-3]。稍後獸醫學家針 對某些疾病進行疫苗測試時,未料爆發羊搔症大流行,此疫苗的研製源於羊腦,令人百思 不解的是疫苗製造過程中,福馬林、清潔劑、煮沸、紫外線皆無法將之殲滅,此種感染物 質能夠通過可抓住病毒的濾膜,即使動物被感染,不會產生免疫反應,發病需漫長的一段 時間,除非直接將致病因子直接導入腦內,才會疾速發病。如果把牛隻的腦放在顯微鏡仔 細觀察,結果發現腦內的細胞朝遭到破壞,出現了無數的空洞,看來就像是海綿一樣[4]。 羊搔症徹底擊潰了傳統微生物的理念,揭露此謎底的兩位科學家分別榮獲諾貝爾獎。 人類普粒子疾病 克魯氏症(Kuru) 1960年代美國科學家Bill Hadlow無意間在倫敦威康醫學博物館(Wellcome Museum of Medicine)的展覽會中見到羊搔症受損成蜂窩狀的腦部圖片,此與他長期研究的巴布亞新幾 內亞的富雷族(Fore)罹患的克魯氏症(Kuru)病患腦部圖片類似。克魯氏症好發於該部落女性 與兒童,因此造成該部落男女人口比例為3:1,病患不僅腿部會不斷搖晃並且整個身體緊接 著晃動,此外說話聲音含糊不清,而且會突如其來的大笑,Kuru其含意即是笑死,疾病名 稱與臨床症狀相符,最後患者腦內內容物會被生食鯨吞,感染後一年內步入死亡。富雷族 當某人死後,為了對死者表示哀淒,會由同族女性肢解遺體裝入竹筒蒸熟,供親人食用, 通常男性吃肉,婦女與小孩僅准食用內臟因而遭受感染。比爾、加德塞克與喬 吉布斯認為 如果克魯氏症為羊搔症的另一種形式,直接注射具有傳染性病源體將可在不同物種間進行 傳播,因此將富雷族罹患的克魯氏症病患腦部萃取物感染黑猩猩與猴子,於注射後兩年, 兩種動物皆發病身亡[5]。 庫茲菲德-庫賈氏症、Gerstmann-Straussler-Scheinker症候群、致死性家族性失眠症 1920年代,一種罕見但致命的人腦疾病一直讓神經學家困惑不已,第一個病例是由兩 位德國精神科專家漢斯庫茲菲德(Hanns Creutzfeldt)與庫賈氏(Jakob)診斷出,因此稱為庫茲菲 德-庫賈氏症(Creutzfeldt-Jakob disease; CJD)[3]。CJD典型的臨床症狀包括快速進行性早衰老 性痴呆症、肌陣攣病以及進行性運動官能障礙等症狀。目前尚無有效之治療方法,其平均 存活期間少於1年(大多數在2-6個月之間)。本病之診斷是依據臨床症狀、腦 電波及神經 病理試驗等來鑑定。CJD的病理現象目前尚未完全明瞭,不過由罹病者之腦部組織中發現 較不具溶解性之片狀之蛋白質。此種存在於CJD病人腦部中被稱為PrPCJD的不正常蛋白 質,以西方墨點染色法可分為4種不同型別。目前對無症狀的病人並無適當的篩檢方法來 偵測PrP。庫賈氏症(CJD)為一罕見之神經退化性疾病,Gerstmann-Straussler-Scheinker症候 群(GSSD)則係一種遺傳性疾病,以及致死性家族性失眠症(fatal familiar insomnia),其為一種非性聯因子之遺傳性疾病。這些疾病經常被歸類為傳染性海綿狀腦病變,但其他名稱諸如 prion痴呆症(dementias)、傳染性退化性腦病變以及傳染性腦澱粉樣性病變等名稱也常被使用[6,7]。 普粒子疾病之病理生理 prion病臨床表現很廣泛,包括失憶症、動作失調 (ataxia)、失眠、四肢癱瘓、感覺麻 痺、行為偏差、判斷力不足、情緒不穩定 (如憂鬱、焦躁、妄想等)、走路不穩、智力減退 及進行性運動功能障礙、50%病患視野減小。特徵為大腦切片在顯微鏡下顯示神經細胞大 量死亡,而存活的神經細胞之間有許多的空隙存在,因沒染上色,看來如同海綿的空洞一 般即所謂的spongiform encephalophathies,有些報告指出病患的闌尾與扁桃腺組織可分離 出PrPsc。神經病理發現由廣泛萎縮到毫無萎縮,由很少到很多的神經元損失,由至微至至 大空泡或海綿樣的變化,從輕到重反應性的星狀細胞纖維增多症 (astrocytogliosis),從無到 很豐富的PrP類澱粉般塊的存在。這些發現物當中,只有PrP類澱粉斑可作為唯一的診斷 [6-9]。 CJD散發型 (sporadic type)的表現為失眠症、肌肉痙攣,佔人類 所有prion病的85%,它通常連續的病情進展,一年內趨向死亡。除新變體型的CJD外, 研究皆顯示與PRNP基因突變有關。散發型的prion病可以因自體突變所起發,發展的狀態 與生殖系突變造成的prion病相似,突變的PrPsc必須能配備有天然的PrPc。其他15%各為感 染及遺傳型的prion病例,遺傳prion病它是屬第20對體染色體上的PrNP gene之變異且為 顯性遺傳,在人類PRNP基因,可找到20個突變型包括遺失型突變 (missense mutation)及 基因peptide重複區的擴展皆可造成家族性prion病[7],1970年代科學家發現14個案例皆 嗜吃羊腦,認為飲食習慣為重要因子,但後來又發現14個案例皆從利比亞猶太人移民至以 色列,此種族發生率預估盛行率為一般種族的100倍,因此不排除種族因素[3]。CJD病患 腦子外觀並無異常發現,能存活數年病例的腦子可見到各種程度的大腦萎縮。顯微結構為 海綿狀退化及星狀纖維增生(astrogliosis)[7]。 流行病調查 在人類CJD的感染則大部分屬於醫源性感染,例如在神經外科中使用的器械若是受污 染(含PrPsc),或是中樞神經系統組織及其粹取物之傳遞均已證實可造成CJD污染, 至於其 它如眼角膜移植,同樣會造成人傳人的CJD之病例。此外1987年CJD首次證實可由接受 硬腦膜(dura mater)移植而感染罹病。隨後在1989年,紐西蘭一位25歲的青年也是 在相同 的情況下遭受感染。因為這二例均由同一公司提供硬腦膜組織,因此硬腦膜被推斷 與造成 醫源感染性CJD有關。目前在15篇病例報告中,有20位罹病者與硬腦膜之移植有關 ,最 近有一份研究報告指出至少有25件類似病例存在,且其範圍涵蓋澳洲、加拿大、德 國、義 大利、日本、紐西蘭、西班牙、英國及美國等地。日本最近報告有超過40例的CJD係因 接受硬腦膜移植而引發。這些案例中,大多數都是使用同一家廠商提供之硬腦膜, 其製造之 過程顯然不適當,因而無法使prion因子失去活性,再加上這些硬腦膜均混在一起 處理因而 造成如此多的病例[5,10]。 1977年曾發生兩位癲癇病患感染庫賈氏症,主因使用的腦部手術探勘電極曾經被CJD病 患使用過,若將電極用在黑猩猩身上,它們很快的染上CJD。過去治療一個生長荷 爾蒙 不足的身材矮小病患,須從上千個屍體的腦下垂體中提煉出生長荷爾蒙,因而 造成 至少上 百人感染CJD。雖然CJD之平均潛伏期相當長(約由18個月至13年之間),但在某些感染 個案中發現使用遭污染的神經外科手術器具數星期後即可罹病。加上先前已討論過PrPsc無 法用任何物理化學的方法消毒去活性,所以使用拋棄式的器械,變成是腦神經手術 避免 感染醫源性prion disease的唯一方法,目前僅推論PrPc僅存於淋巴球與單核球上 ,但含量 最高的地方還是存在於腦部組織,所以這可能也是輸血的感染力較腦部移植等手術 低的原 因[5,10]。 依據流行病學統計顯示,全世界每年每百萬人口約有0.05-1.5的 CJD病例。1979年 之後,此一比率為0.3-1.5病例/百萬人口/年。年齡層分布比例則仍為一致 ,30歲以下 之病例非常罕見,50歲以下之病例僅佔少數,而占最高比例的罹病年齡層介於60~70歲 之間,60-75歲的發生率為每百萬五例。如果CJD可經由血液傳染,則主要之病例應集中 在年輕人階層,尤其是在潛伏期較短的情形尤應如此。即使疾病潛伏期超過10年以上,仍 可能因為在嬰兒或孩童期接受輸血而使發病年齡仍然集中在年青時期,然而CJD在年輕人 身上發病的比例仍非常低,此一情形也可能是因醫師對年輕人族群較傾向於診斷為神經系 統疾病而非CJD之故。Chipps E等人調查發現此疾病無論性別、社經地位與職業其盛行率 皆無差異,例如以醫護人員而言,1994年全世界有9位護理人員、3位牙醫師、3位護佐、 2位病理醫檢師等感染CJD,此數目存屬機率之故[11]。 牛被感染後平均需五年才發病,人則為十年,因此當1986年底發現六宗牛被感染案件 時,其實已經有五萬頭被感染,被感染後無任何生物可以倖免於死。由於狂牛病和 羊搔癢 病的症狀以及病變有許多相類似之處,英國政府表示「骨粉中使用了含羊搔癢病的 羊,牛 吃了這種受到污染的骨粉極有可能會有狂牛病」,英國於 1988 年宣佈禁止使用骨 粉,美 國則於1997年跟進[9]。但是1992至1993年期間,狂牛病的流行達到顛峰,每 個月約有 3,500頭,全年總計4萬頭牛隻因而死亡,雖有人認為這些牛可能是在禁止使用骨 粉前已 經受到感染,經過四、五年的潛伏期才發病,不過真正的流行原因,卻始終無人知 曉,幸後 來發病的數量有明顯減少的傾向,英國民眾也放下了心中的一塊大石頭[5,10]。 新型庫賈氏症(nv-CJD) 新變形CJD(New-variant CJD)是因食用狂牛症牛而感染人,又稱v-CJD。此感染原因目 前認為是引發狂牛症的PrPsc由腸道吸收後,透過B細胞的協助,淋巴細胞中的顆粒突觸細 胞便與PrPsc結合,把Prion送至肝脾組織,而肝脾由自主神經支配,Prion便由自主神經逆 行至中樞神經系統,導致痴呆,神經不協調。CJD與其突變種的差別在於突變種的病理切 片發現類澱粉般塊會被daisy petal vacuolation所包圍[3]。全世界於2000年調查英國有63位 確定新型庫賈氏症病例,其中14名為40歲以下的病人,此一結果將會促進對年輕族群中無 法解釋的精神性衰退疾病之研究[10,12]。 分子層面的基因研究 1982年Stanley Prusiner發現一種可抵抗蛋白水解酉每(protease enzyme)的蛋白質,找出胺 基酸序列與相對的DNA序列,緊接著在老鼠與人類搜尋到這段序列,並命名為PRP (protease-resistant protein),其後歷經修正,結論認為PRP為正常基因,可製 造正常蛋白質, 稱為prion,其可依某種條件下改變成既堅韌又黏的形式藉以抵抗各種對他的破壞 。此種蛋 白質會匯集成塊,進而破壞細胞結構。Prusiner更提出新形式的prion,可將正常 的prion轉 變成新形式的prion,雖然不會改變胺基酸序列,但改變其摺疊立體構型[4],以此 種異端學 說去叩擊科學聖殿之門,無疑被認為是離經叛道的學說,違反了DNA製造RNA,RNA製 造蛋白質的遺傳學中心教條的理論,最後證實沒有prion基因的老鼠就不會得到任 何這類疾病,然而只要有少量的新形式的prion,便可傳染給其他老鼠。 PRP廣存於大部分的哺乳動物,而且在物種間的變化序列相當小,暗指PRP基因當重 要。PRP基因的功能與腦有關,因為腦是PRP基因被啟動的地方,然而在老鼠出生前 將其 PRP基因刻意剔除,老鼠仍然順利成長[2, 13,14]。老鼠不會輕易的染上倉鼠的prion蛋白質, 但若故意將倉鼠的prion基因殖入老鼠,然後再將致病倉鼠的腦組織注射至老鼠, 則老鼠就 會感染搔癢症,且即可將倉鼠搔癢症迅速在老鼠之間傳播,值得注意的是疾病會從 注射部 位緩慢散開,彷彿變形prion蛋白只能將鄰近的prion蛋白質轉化,目前只知道是透 過免疫 系統B細胞所攜帶[15]。有些學者認為prion蛋白改變的是形狀而非序列,它會依劑 量與所 在的位置具不同效用,比起亨丁頓舞蹈症,CJD感染發病所需時間更加精準,即使 兄弟姊妹皆未曾住在一起,其發病年齡卻完全相同[5]。 正常的prion稱PrPc(C是指cellular)是一種經常表現在神經細胞或少數白血球細胞上 的正常醣蛋白。製造PrPc的基因僅含單一的exon,主要位於神經細胞的表面,以glycoinositol phospholipids與細胞膜連結,哺乳類動物此蛋白有相當的保留性,它們的基因順 序有90%以上都是相同的,對蛋白質水解酉每有高度敏性且為可溶性蛋白質,推測其功能有可能與心臟節律或睡眠調節有關亦或與銅離子具關聯性。不正常的prion稱PrPsc(for scrapie)是 一種不可溶性蛋白質 ,因為此蛋白首次從羊搔症的羊腦部分離出來的,PrPc與PrPsc兩 者在蛋白質的一級結構上是相同,兩者胺基酸組成都是一樣的。兩者最大不同在於蛋白質 的二級結構(conformation),PrPc含43%~90兀-螺旋狀結構(~90兀-helix),幾乎不含~90刃-摺 片形結構(~90刃 -sheet)。PrPsc則含30%α-螺旋狀結構,43%~90刃-摺片形結構螺旋,因~90刃 sheet的 形構而使 PrPsc變得相當穩定而不易受外力破壞[2,13,14,16]。 目前有一種結晶理論,指若體內原本就有PrPc蛋白存在之物種,一旦外力 (包括飲食、手術等)使少量不正常的ProPsc進入神經系統或腦細胞,則會使 原本動物體內的正常PrPc形態轉變,而成含~90刃 sheet的PrPsc。一般而言無用或 有害的蛋白質,是可經細 胞內的溶小 體 (lysosome)內的Protease將蛋白質分解成胺基酸,以利細胞回收再使用, 但也因為PrPsc 之特殊結構而無法被Protease分解,所以PrPsc大量累積於溶小體,最終漲破溶小 體,而使 Protease流出對其他細胞造成破壞,神經細胞大量死亡而有綿狀空洞的產生。PrPsc則 大量 累積於組織內[10]。 至於PrPc如何轉變成PrPsc的呢?某些學者提出再摺疊理論(Refolding Model),認 為當 細胞PrPc合成,進行結構上的摺疊成二、三級結構時,一般都能正常的形成PrPc之 結構, 且prion 前端有一種熱休克蛋白 (Heat shock protein),當PrPc摺疊時亦可修正其誤錯,但當有 後天感染 或其它因素,外來的Protein X (一般是指enzyme or chaperon)阻斷了Groel的功 能,或是使 PrP再摺疊成PrPsc,進而樣鑄模似的把所有的PrPc變成PrPsc,因此在一般狀況下PrPc 要 轉變成PrPsc所須能量是非常高的,所以可解釋Prion disease 發病的機率非常小 ,且進程 很慢的原因。另一種學說被稱為晶種理論(Seeding Model),即是體內PrPc與PrPsc兩 者於體 內是存於熱力學平衡狀態。但較傾向存在PrPc。單體的PrPsc是相當的不穩定,很 容易又摺 疊回PrPc,但當體內形成或食入多體結構,則此多體結構將形成類似晶體的功能將 其它的 PrPc 變成PrPsc [10]。 人體prion基因由253個密碼子所組成,每個密碼子由3個核甘酸所組成,蛋白質製造完成時最前面的22個密碼子與最後面的23個密碼子會被切除,其餘的密碼子構成正常 prion蛋白質,然而若第102個密碼子突變,由脯胺酸(proline)變成白胺酸(leucine),會引起 GSS症(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease),此為CJD遺傳性版本發病後仍可存活很久, 若第200個密碼子突變,由麩胺醯酸(glutamine)變成離胺酸(lysine),會引起利比亞籍猶太人 的典型CJD,如果第178個密碼子突變,由天門冬胺酸(aspartic acid)變成天門冬胺 (asparagine),會引起典型的CJD;除非同時也將第129個密碼子由valine突變成methionine, 才可能引起致命家族性失眠症(fatal familial insommnia),持續失眠數月而亡,源於掌控睡眠 中樞的丘腦被啃食,吾輩可預估不同prion疾病與症狀可能是腦部不同部位被啃食所致。另 外有些研究指出若108-121的密碼子突變,將使prion蛋白質形狀容易變化,更容易在早期 帶來致命效應,此外若兩條prion基因的第129個密碼子分別為valine與methionine,會比兩個皆為valine或兩個皆為methionine的人更能抵抗prion疾病[5]。 實驗診斷 類澱粉(amyloid)斑塊在CJD 10%的病例可見到,使用PrPsc抗體作免疫組織化學染色 時為陽性,此等斑塊中間為類澱粉緻密體,四周則圍以較小類澱粉球狀體及空泡[7]。 Jerusalem研究團隊所發明的尿液檢驗商業套組,可檢測動物BSE與人類CJD,而且潛伏期 或無症狀也可被檢測出,因此假如一群牲畜中發現陽性牛隻,可儘早執行隔離政策,另外 篩檢出帶原者,可避免輸血感染[17]。目前欲分辨PrPc與PrPsc並不容易,瑞士Zurich大學 附設醫院的Aguzzi團隊提出plasminogen可作為區分兩類蛋白質的檢驗項目,研究者將磁 球吸附各種不同的血清蛋白,再與受感染的鼠腦組織反應,結果plasminogen是唯一可以吸附上去的蛋白質[18]。德國Max Planck Institute與Gottingen大學研究團隊發明螢光光譜鏡檢 法(fluorescent spectroscopy),亦即將抗體的probe標上螢光染劑,此法大都針對CSF檢體或 腦病變組織,屬於侵入性檢查法,其敏感性優於西方墨點試驗[19]。 治療方式 目前對於Prion Disease並無有效的診斷與治療方式。治療方向也是以抑制或消除蛋白質錯 誤的摺疊方式(misfolding),或延長病人的發病時間為主。近來發現,血漿溶解素 (plasminogen)可和prion結合,利用血漿溶解素作為流行病學偵測工具,可以早期診斷及治 療。雖然此研究尚在動物模式階段,但己是相當大的突破。找到偵測方法及致病機 轉,未 來可望早期發現高危險群,若能給予神經阻斷劑等藥物,便可望阻斷疾病的發生。 例如用 於實驗動物的congored、各種sulfonated glycans、polyene抗生素、anthracycline、porphyrins、pathalocyanines、flupirtine、quin-acrine等 藥劑是抑制PrPsc形成,另外polyamines為防止蛋白質X之結合, 而蛋白酉每抑制劑為抑制PrPsc引發CJD 之凋亡,chlorpromazine阻斷感染之進展[14]。 預防政策 異常的prion蛋白質不易變性,一般檢驗室的標準步驟清洗法不易破壞之,若 存在於心臟、骨骼肌、脂肪組織、軟骨組織、結締組織、子宮與卵巢, 不具感染性或很小的傳染性, 毛髮、皮膚、淚液、唾液、痰、糞便、尿液、精液、乳汁仍未被報告具傳染力 。中樞神經系統(腦、脊髓、腦下垂體、硬腦膜)及眼睛(角膜)處的感染性最高, 其它處的組織的感 染性屬低至中等性包括脾臟、淋巴結、扁桃腺、腎上腺、肺、肝、腎、胸腺、胎盤、胰臟。 就庫賈氏症致病源的消毒而言,一般的熱消毒法(121℃於15 psi或 101kPa)無效,有 機物例如醛類、環氧己烷、丙酮、醇類等皆無效用,另外常見的煮沸、乾熱消毒、冷凍與 紫外線消毒亦無效。 較有效的消滅致病源方法為(一)特殊高溫高壓消毒法:此方法是在134℃以30 psi或 203 kPa下進行消毒,所需時間為18分鐘,或分成六次每次3分鐘。此方法為針對可耐受 高溫高壓的器械。(二)氫氧化鈉消毒法:在室溫下將器械浸泡於1-2 M氫氧化鈉溶液中至 少60分鐘以上,此法適用於無法高溫高壓消毒的器械,特別針對污染表面的消毒,尤其是 遭受血液或腦脊髓污染的地板,然而某些鋁製品會被腐蝕。若非刺傷注射性接觸到感染物, 應在1N的NaOH中沖洗5-10分,在以清水充分清洗。(三)將特殊高溫高壓消毒法與氫氧 化鈉消毒法併用。(四)次氯酸鈉浸泡消毒法:將器械或污染表面浸泡在2-2.5% 新鮮泡製的 次氯酸鈉至少1小時,但必須注意金屬表面易破壞。皮膚傷口處理,至少先以0.5%擦洗, 再以清水沖刷。(五)蟻酸化學消毒法:先以10%福馬林生理鹽水固定病理組織,再浸泡於 蟻酸1小時。 在解剖或處理其組織 過程應當減少感染的危險性,不同的去污染步驟必須施行。組織塊不超過5mm厚度者,需 要在福馬林中固定48小時,使用塑膠卡夾在濃縮的formic acid一個小時,而固定後於另外放福馬 林中24-48小時。 (六)焚化法:棉棒、棉布、針頭、 導管、丟棄式隔離衣、被高危險群病患腦脊髓液沾污的床單、被污染的器官與組織等需置 入標有「國際生物危害標幟」的黃色醫療廢棄物袋內,並儘速焚化。 而公共衛生預防政策工作包括: 1.(bovine spongiform encephalophthy; BSE)、TSE、CJD等流行疫區血液、骨髓 、血製品 (如免疫球蛋白)、眼角膜、硬膜、心 包膜、激素製劑等應在禁止使用之列。 2.減少匯合血漿捐血的數目。 3.遵照使用血品、捐贈體素、器官的標準消毒處理法。 4.處理病例之腦組織、神經體素的儀器、裝備,宜用拋棄式。 5.來自動物的製造的化妝品、食品、肉製品、藥品、賀爾蒙、疫苗等,注意 受到prion之污染。 6.擬定篩檢BSE計畫。 7.疑似病例的診斷、治療及追蹤。 8.農畜牧、屠宰業、獸醫及臨床人醫宜充分配合,互通信息,合作處理此類疾 患[2,6,20]。 結 論 實驗證明除非使用非常高劑量的prion蛋白,純粹經食物使猴子感染人類的prion蛋白, 幾乎是不可能的,欲使疾病從牛轉移至人更是難上加難,亦即以口服路徑進行跨物種間的 傳播機率約數十萬之一。證據顯示從羊與牛萃取所得到的prion蛋白之間只有幾個胺基酸的 差異,然而人與牛卻高達30個胺基酸的不同[3]。 對醫療而論,安全是一種絕對而非相對的概念,1990年附近英國共發生21個新變種 的CJD案例,科學家相信這些病患可能是在1980年代中期或晚期感染,遲至5-10年後才 發病,1996年英國一整年共6人死於BSE,目前新變種的 CJD已經造成50人死亡。現在許多人相信應用牛肉產品製造的人類疫苗與其他醫學產品, 可能會帶來更大的災難,但英國當局匆忙否認[3]。從prion疾病令人難以想像如此的社會 衝擊與經濟的影響竟然只因為一個小小分子的錯誤摺疊所造成,至今對於為什麼在我們體 內會有這種潛在致病基因仍然一無所知,而且每當我們越獲得有關prion新的片段知識時,不過是暴露出更深奧而難解的謎。 呂旭峰1,2,3 薛樹清1 陳媛孃3 1振興復健醫學中心臨床病理科 2輔仁大學民生學院 3元培科學技術學院
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